W filmie Spider-Man 3 Peter Parker (Tobey Maguire) ostatecznie odnalazł równowagę pomiędzy swoimi uczuciami do M.J. (Kirsten Dunst) a obowiązkami superbohatera. Na horyzoncie gromadzą się jednak czame chmury Kiedy kostium Spider-Mana nagle zmienia kolor na czamy, moc Parkera staje się jeszcze większa, ale metamorfozie ulega również jego charakter, ujawniając mroczną stronę osobowości. Na skutek nieujarzmionej pychy Peter zaczyna zaniedbywać ludzi, na których zależy mu najbardziej. Co gorsza, nie ma czasu na przemyślenia, bowiem miastu i jego najbliższym zagraża nie jeden, a dwa wyjątkowo złośliwe czame charaktery, Sandman (Thomas Haden Church) i Venom (Topher Grace). Zmuszony do dokonania wyboru między kuszącą mocą nowego kostiumu a dawnym życiem, Parker musi odnaleźć w sobie prawdziwego bohatera, pokonać wrogów i własne demony.